Münchner Molekül aktiviert fünf Signalwege gegen Adipositas

Jeder grosse Fortschritt in der Adipositasbehandlung beruhte darauf, einen weiteren biologischen Signalweg gezielt anzusprechen. Doch was geschieht, wenn Forschende fünf Signalwege gleichzeitig ins Visier nehmen? Ein Team aus München wollte genau das herausfinden.

Die Forschungsgruppe entwickelte ein einzelnes Molekül, das zeitgleich fünf biologische Ziele aktiviert und dabei ein langjähriges Problem eines der zusätzlichen Bestandteile löst. Bei adipösen Mäusen übertraf es sämtliche Vergleichspräparate, die getestet wurden.

Ein Molekül mit fünf Zielstrukturen

Professor Timo D. Müller, Direktor des Instituts für Diabetes und Adipositas bei Helmholtz Munich, leitete das Projekt. Sein Team wollte die Wirkung heutiger Darmhormon-Medikamente erweitern, ohne eine zweite Tablette einsetzen zu müssen, die den gesamten Körper durchflutet.

Entstanden ist ein Hybridwirkstoff. Eine Hälfte des Moleküls ahmt zwei bekannte Darmhormone nach: GLP-1 und GIP. Diese dämpfen den Hunger und stabilisieren den Blutzucker. Dieselbe Kombination bildet bereits die Grundlage von Tirzepatid, der derzeit stärksten Injektion gegen Adipositas.

Der zweite Bestandteil ist Lanifibranor, ein Arzneistoff, der Proteine im Zellinneren beeinflusst, welche den Stoffwechsel steuern. Werden diese Proteine aktiviert, erhöhen sie die Fähigkeit der Zellen, Fett zu verbrennen und Blutzucker zu verarbeiten.

Damit spricht das Molekül zwei Rezeptoren auf der Aussenseite bestimmter Zellen sowie drei Schalter in ihrem Inneren an. Es aktiviert also gleichzeitig fünf biologische Signalwege.

„Unsere Leitfrage lautete: Wie können wir die Inkretin-Aktivität verstärken, ohne eine zweite, systemisch wirkende Quelle von Nebenwirkungen zu erzeugen?“, sagte Müller, der leitende Autor.

Zielgerichtete Abgabe in Zellen

Für sich genommen wirkt Lanifibranor günstig auf den Stoffwechsel, entfaltet seine Wirkung jedoch überall dort, wo der Blutkreislauf hinkommt. Diese Verteilung im gesamten Körper führte in früheren Studien mit Menschen zu Problemen, darunter Flüssigkeitseinlagerungen, Anämie und eine leichte Gewichtszunahme.

Das Münchner Team umging dieses Problem, indem es Lanifibranor chemisch an den Darmhormon-Teil des Moleküls koppelte.

Dieser Teil bindet an Zellen in Bauchspeicheldrüse, Darm und Gehirn, die diese Darmhormone erkennen – GLP-1 und GIP, also Signale, die dem Gehirn Sättigung vermitteln und den Blutzucker stabilisieren. Nur in diesen Zellen gelangt Lanifibranor ins Zellinnere.

Durch diese gezielte Abgabe sank die benötigte Lanifibranor-Menge deutlich. Die Dosis lag etwa 6.898-mal unter der Menge, die eigenständiges Lanifibranor benötigt, um die Leberfunktion zu beeinflussen, was unbeabsichtigte Nebenwirkungen verringern könnte.

Vergleich der Adipositas-Medikamente

Mäuse, die mit einer fettreichen Ernährung zur Nachbildung menschlicher Adipositas gefüttert wurden, erhielten den Hybridwirkstoff zwei Wochen lang. Sie frassen weniger, verloren mehr Körperfett und nahmen stärker ab als Tiere, die Semaglutid bekamen, den Wirkstoff in Ozempic und Wegovy.

Auch gegenüber der üblichen GLP-1/GIP-Kombination, auf der Tirzepatid beruht, schnitt der Hybrid besser ab. Allein führte Lanifibranor nur zu geringem Gewichtsverlust; gekoppelt an die GLP-1/GIP-Hälfte des Moleküls wurde es jedoch deutlich wirksamer.

Laut einer direkten Vergleichsstudie ist Tirzepatid beim Menschen bereits wirksamer als Semaglutid. In diesem präklinischen Vergleich übertraf das Münchner Molekül beide Wirkstoffe.

„Die Tiere frassen weniger und verloren mehr Gewicht als unter einem GLP-1/GIP-Co-Agonisten ohne Fracht“, sagte Dr. Daniela Liskiewicz, Ko-Erstautorin und Gruppenleiterin bei Helmholtz Munich.

Verbesserte Insulinreaktion

Der Wirkstoff senkte den Nüchternblutzucker stärker als die übliche GLP-1/GIP-Kombination. In einem Clamp-Test, bei dem Ärztinnen und Ärzte Glukose infundieren und messen, wie schnell Insulin sie abbaut, war das Hybridmolekül dem Vergleichswirkstoff klar überlegen.

Ein Teil dieses Vorteils blieb auch bestehen, nachdem die Forschenden das Körpergewicht berücksichtigt hatten. Eine weitere Gruppe, die den älteren Wirkstoff erhielt, wurde in ihrer Nahrungsaufnahme eingeschränkt, um ihr Gewicht an das der mit dem Hybrid behandelten Tiere anzugleichen. Dennoch erzielte der Hybrid eine bessere Blutzuckerkontrolle.

Das deutet darauf hin, dass der Wirkstoff die Insulinsensitivität unabhängig vom Ausmass der Gewichtsabnahme verbessert. Als die Forschenden PPARδ bei denselben Mäusen blockierten, verschwand der Nutzen für den Blutzucker, während der Gewichtsverlust anhielt.

Der Hybrid reduzierte zudem Entzündungen in Leber und Muskeln und verringerte das Leberfett. Beide Effekte könnten Menschen mit Typ-2-Diabetes und Fettlebererkrankung helfen, zwei Erkrankungen, die häufig gemeinsam auftreten.

Weniger Nebenwirkungen

Die für Lanifibranor beim Menschen typischen Begleiterscheinungen – Flüssigkeitseinlagerungen, Anämie und eine leichte Gewichtszunahme – traten bei Mäusen unter dem Hybrid nicht auf. Gewebeproben aus Nieren, Herz, Leber und Muskeln zeigten keine Schäden.

Adipöse Mäuse, die den Hybrid erhielten, wiesen eine bessere Herzfunktion auf als unbehandelte adipöse Kontrolltiere: Das Herz pumpte pro Schlag mehr Blut. Der Blutdruck blieb stabil.

Schlanke, gesunde Mäuse verloren bei derselben Dosis weder Gewicht noch Körperfett oder Appetit, und ihr Blutzucker fiel nicht ab. Das Molekül scheint vor allem in Geweben zu wirken, die von Adipositas betroffen sind.

Vom Mausmodell zum Menschen

Vor dieser Arbeit hatte niemand GLP-1, GIP und drei PPAR-Schalter in einem einzigen Molekül kombiniert und es in einem lebenden Tier getestet.

Das Münchner Team hatte zuvor eine Arbeit veröffentlicht, in der drei Ziele gleichzeitig angesprochen wurden. Neu an dieser Studie sind die Ergänzung von GIP und des dritten PPAR-Schalters.

Sollte sich das Prinzip beim Menschen bestätigen, könnten Ärztinnen und Ärzte eines Tages eine einzige wöchentliche Injektion anbieten, die Appetit, Blutzucker, Insulinreaktion, Fettleber und Entzündungen adressiert. Nach dem Absetzen der Behandlung könnten Patientinnen und Patienten möglicherweise weniger metabolische Rückschritte erleben.

Die Einschränkung ist bekannt: Ergebnisse aus Tierstudien fallen in klinischen Studien mit Menschen oft schwächer aus, und bis dieses Molekül beim Menschen eingesetzt werden kann, werden noch Jahre zusätzlicher Forschung nötig sein.

„Wir sehen ein Prinzip mit starken Effekten im Tiermodell – jetzt besteht die Aufgabe darin, den Ansatz für Menschen zu optimieren und ihn in Richtung Klinik weiterzuentwickeln“, sagte Müller. Für klinische Tests werden Industriepartner benötigt.